مقاله استفاده از اشکال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار

توجه : به همراه فایل word این محصول فایل پاورپوینت (PowerPoint) و اسلاید های آن به صورت هدیه ارائه خواهد شد

  مقاله استفاده از اشکال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار دارای ۱۹۶ صفحه می باشد و دارای تنظیمات در microsoft word می باشد و آماده پرینت یا چاپ است

فایل ورد مقاله استفاده از اشکال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار  کاملا فرمت بندی و تنظیم شده در استاندارد دانشگاه  و مراکز دولتی می باشد.

توجه : در صورت  مشاهده  بهم ریختگی احتمالی در متون زیر ،دلیل ان کپی کردن این مطالب از داخل فایل ورد می باشد و در فایل اصلی مقاله استفاده از اشکال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار،به هیچ وجه بهم ریختگی وجود ندارد

---

بخشی از متن مقاله استفاده از اشکال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار :

پیشگفتار
وجود غلظت خونی معین و ثابت دارو در طول دوره درمان در بسیاری از بیماریها ضروی به نظر می رسد. برای دستیابی به سطح خونی مؤثر یک دارو ،‌بیمار ناگزیر به مصرف دوزهای مکرر دارو می باشد و این مسأله در مورد بیماریهایی که دوره درمانی آنها طولانی و یا مادام العمر می باشد باعث عدم پذیرش بیمار و سرپیچی وی از مصرف صحیح و به موقع دارو همچنین بروز عوارض جانبی می شود.

استفاده از اشکال دارویی پیوسته رهش می تواند کمک قابل توجهی به رفع این مشکلات نماید همچنین شکل دارویی پلت آهسته رهش خوراکی قابلیت های ویژه ای مانند عدم وجود مشکلات پرس شدن ، بکارگیری چند نوع دارو و یا ماده جانبی دیگر در یک دوز دارویی بدون اثرات نامطلوب و فیزیکو شیمیایی بر روی یکدیگر و ایجاد تقویت اثر دارویی و یا کاهش عوارض جانبی را نیز دارا می باشد همچنانکه ترکیباتی Multi – Ingredient Preparation همچون Dolo – Neurobin Merck که شامل دیکلوفناک سدیم ، ویتامین B و یا Ger Combaren Ciba Cancer, که شامل دیکلوفناک سدیم و کدئین فسفات هیدرات و یا B-Voltaren , Ger که شامل دیکلوفناک سدیم مشتقات ویتامین B و یا همراه نمودن دیکلوفناک سدیم با میزوپروستول COMBINATION WITH MISOPROSTOL در مورد بیمارانی که در خطر ابتلای به اولسرای پپتیک ناشی از NSAIDs می باشند را می توان برشمرد.

همچنین کینتیک خروج دارو از معده نیز به دلیل اندازه ذره ای قابل پیش بینی تر ، همچنین عوارض جانبی موضعی آن کمتر و نیز آزادسازی دارو کنترل شده تر و مناسبتر می باشد و خطرات ناشی از آزاد سازی یکباره دارو از دوزدارویی به دلیل مناسب نبودن فرمولاسیون و شکست پوشش پلیمری نیز کمتر می باشد (به دلیل کوچک بودن واحدهای تشکیل دهنده پلت در مقایسه با قرص و شکلهای دیگر دارویی

پیوسته رهش. موضوع این پایان نامه تهیه و فرمولاسیون پلت های آهسته رهش خوراکی دیکلوفناک سدیم ۱۰۰mg پوشش داده شده بوسیله اکریلیک رزین ها بالاخص ادوراجیت RSPO و کربومر ۹۳۴ و به دو روش دیگ سنتی و فلوید بد و بررسی آزادسازی و پایداری فرمولاسیون های تهیه شده می باشد.
دیکلوفناک سدیم ، یک داروی ضد درد غیر استروئیدی می باشد که به نظر می رسد با مهار سیکلو اکسیژنازها که در بیوسنتز پروستاگلندین ها نقش دارند اثر خود را اعمال می نماید ( پروستاگلندین ها نقش مهمی در ایجاد درد، التهاب و تب دارند).
دیکلوفناک سدیم مانند سایر برای گونه های مختلف ناراحتی های التهابی و دردناک بکار می رود و مهمترین عارضه جانی آن صدمات گوارشی می باشد که شامل Diarrhoea , Vomiting , Nausea , Epigastric Pain می باشند.

کینتیک این دارو به این صورت است که دیکلوفناک سدیم هنگام تجویز محلولهای خوراکی ،‌شیاف های مقعدی و یا آمپول های تزریقی عضلانی به سرعت جذب
می گردد اما جذب آن هنگامی که به صورت اشکال دارویی پیوسته رهش و یا همراه غذا داده می شود آهسته تر می گردد هر چند تقریباً کل دارو در نهایت از دستگاه گوارش جذب گردیده اما به دلیل First-Pass Metabolism آن ، تقریباً ۵۰% دارو به گردش سیستمیک می رسد. نیمه عمر پلاسمایی آن یک تا دو ساعت می باشد. این دارو در فرم آهسته رهش بیشتر برای کاهش دردهای مزمن بکار می رود و برای دردهای حاد و آنجایی که نیاز به اثرات سریع ضد درد و ضد التهابی داریم مناسب نمی باشد.
با تجویز شکل آهسته رهش این دارو ، ضمن کاهش عوارض جانبی ،‌غلظت خونی مناسبی از دارو نیز می توان ایجاد نمود.
با توجه به مزایای شکل دارویی پلت آهسته رهش خوراکی همچنین با توجه به امکانات موجود بر آن شدیم تا این شکل دارویی را با توجه به بررسیهای انجام شده به روشهای دیگ سنتی (Pan Coating) اسپری درای و فلوید بد تهیه نماییم.

مراحل کار به طور خلاصه شامل :
۱- تهیه هسته ای خنثی
۲- آزمایشات میکرومرتیکس روی هسته ای خنثی و محاسبهdg و

رسم نمودار LOG-PROBABILITY
۳-بارگیری داروی دیکلوفناک سدیم روی هسته های خنثی و تهیه پلت های دارویی

۴- آهسته رهش نمودن پلت ها با استفاده از اکریلیک رزین ها
۵- بررسی آزادسازی دارو از پلت تهیه شده و مقایسه با استانداردهای بین المللی مطابق با فارماکوپه
۶-بررسی پایداری فرمولاسیون تهیه شده و اصلاح فرمولاسیون ها
۷- تهیه عکس های میکروسکوپ الکترونی و تأیید یکنواختی پوشش ها و بارگیری دارو

شرح کارهای عملی :
ابتدا کریسهالهای شکراز نظر اندازه ذره ای همچنین پراکندگی اندازه ذره ای بررسی گردید و نمودارهای Log-Probability و همچنین مقادیر dg و g محاسبه گردید سپس کریستالهای با مش بندی مناسب و یکنواختی پراکندگی اندازه ذره ای مناسب ،‌جدا سازی شد سپس این کریستالها به روش پن کوتینگ اسپری درای بوسیله شوگرکوتینگ به صورت هسته های خنثی تهیه گردید آنگاه این هسته های خنثی برای آزمایشات میکرومرتیکس و بررسی های اندازه ذره ای و یـکنواختی مـورد سنجش قرار گرفتند . بعد از آزمایـشات میـکرومرتیکس روی
هسته های تهیه شده ، آزمایشات کنترل فیزیکوشیمیایی و میکروبی مطابق با منوگراف (USP) Sugar Sphere انجام گرفت و فرمولاسیون اصلاح گردید و مطابق استانداردها از نظر نوع مواد بکار رفته و مقادیر مجاز آنها مورد تأیید قرار گرفت سپس بارگیری دارو به روش Dusting Powder روی هسته های تهیه شده صورت گرفت و مقدار داروی بارگیری شده مطابق با استانداردها محاسبه گردید و پلت های حاوی دارو ۱۰۰mg دیکلوفناک سدیم تهیه شد در مرحله بعد پلت های حاوی دیکلوفناک سدیم برای آزمایشات میکرومرتیکس و کنترل فیزیکوشیمیایی و میکروبی مورد بررسی قرار گرفت و پلت های تهیه شده از نظر وزن ، سختی، ‌فرسایش ،‌میزان ماده موثره و یکنواختی ماده موثره ، میزان رطوبت و سرعت آزاد سازی و بررسی شدند. لازم به ذکر است بر روی نمونه های تجارتی خارجی نیز آزمایشات تعیین مقدار ماده موثره ، تعیین یکنواختی و آزادسازی ماده موثره انجام شد سپس پلت های حاوی دارو بوسیله پلیمرهای اکریلیک پوشش داده شد . لازم به ذکر است پلیمر به دو صورت ماتریکسی (به همراه دارو)، همچنین بعد از بارگیری دارو بصورت مخزنی روی پلت های بارگیری شده بوسیله دیکلوفناک سدیم پوشش داده شد. به عبارت دیگر پلت های آهسته رهش دیکلوفناک سدیم به دو شکل ماتریکسی و مخزنی تهیه گردید و برای آزمایشات آزادسازی دارو مورد بررسی قرار گرفت.

بعد از بررسی آزادسازی ۲۲ و ۲۴ ساعته ،‌بهترین درصد پلیمر و دارو همچنین بهترین فرمولاسیون ها تعیین گردیده وفرمولاسیون ها اصلاح گردید.سپس پلتهایی که از نظر آزادسازی دارو مناسب و مطابق استانداردها بودند برای بررسی آزمایشات پایداری تسریع شده سه ماهه مورد بررسی قرار گرفت به این ترتیب که هر ماه از نمونه ها آزمایشات آزادسازی ۲۴ ساعته گرفته می شد و نمودارهای آزادسازی ۲۴ بوسیله برنامه Microsoft Windows Spss 10 مورد تجزیه تحلیل و آنالیز قرار گرفت بدین ترتیب که فرمولاسیون های مختلف بوسیله آنالیز واریانس یک طرفه One Way Anowa مورد بررسی قرار گرفت همچنین تستهای Descripive و Homogenicity of Variance برای داده ها مورد استفاده قرار گرفت آنگاه در مورد فرمولاسیون ها تست (Scheffe) POST HOC TEST نیز انجام گرفت و در پایان نتایج به صورت جدول تنظیم و تفسیر گردید.

در پایان فرمولاسیون های پوشش داده شده بوسیله اودراجیت آر.اس.پی.او. و کربومر ۹۳۴ با پلاستی سایزرمناسب مورد تأیید قرار گرفته و مطابق بااستانداردها تشخیص داده شد. بدلیل قدرت آهسته رهش نمودن مناسب پلیمرادوراجیت آر.اس.پی.او. (در غلظت های مناسب و پلاستی سایزر مناسب) همچنین آزادسازی مناسب دارو از این پلیمر به دو صورت مخزنی وماتریکسی،‌این پلیمربه هردو صورت برای تهیه شکل آهسته رهش دیکلوفناک سدیم پیشنهاد می گردد. همچنین پلیمرهای کربومر ۹۳۴ به صورت ماتریکسی آزادسازی قابل قبول از خود نشان می دهد اما پایدار نمودن فرمولاسیون از نظر آزادسازی مشکل به نظر میرسد.

در پایان پیشنهاد می گردد (به دلیل مناسب بودن نمودارهای آزادسازی پس از آزمایشات تسریع شده پایداری ) به بکارگیری دو پلیمر ادوراجیت آر.اس.پی.او. و. و کربومر ۹۳۴ به همراه هم برای افزایش طول اثر همچنین مناسب نمودن آزادسازی مناسب می باشد. و عکس های (Scanning Electron Micrograph) یکنواختی و مناسب بودن پوششهای تهیه شده با این دو پلیمر را مورد تأیید قرار میدهد.

فصل اول

۱-۱ دیکلوفناک سدیم به عنوان ماده مؤثره
دیکلوفناک سدیم از دسته داروهای ضد التهاب غیر استروییدی می باشد . این دسته دارویی از گروه داروهای در حال تکامل هستند که به دلیل اثرات ضد درد و ضد التهاب به طور گسترده مورد استفاده قرار می گیرند. داروهای ضد التهاب غیر استروییدی دارای ساختمان های مختلفی بوده که مهمترین آنها شامل پروپیونیک اسیدها ،‌ایندول ها ، فتالات ها ،‌اوکسیک ها و فنیل استیک اسیدها می باشد.

۲-۱ خصوصیات کلی دیکلوفناک سدیم (۲۲۹۲۱)
۱-۲-۱ مشخصات ظاهری
دیکلوفناک سدیم از نظر شکل ظاهری دارای کریستالهای تقریباً سفید وبی بو میباشد . پودرآن به میزان کمی جاذب رطوبت است وزن مولکول آن ۳۱۸/۱۳ گرم است نقطه ذوب آن ۲۸۳ تا ۲۸۵ درجه سلسیوس است حلال کریستالیزاسیون دیکلوفناک سدیم آب و دیکلوفناک مخلوطی از اتردوپترول و اتر می باشد.

۲-۲-۱ ساختمان شیمیایی و نام آن
دیکلوفناک سدیم دارای ساختمان صفحه بعد می باشد.
دیکلوفناک سدیم یک داروی خنثی (نوترال) و تا حدی قلیایی (آلکالین) می باشد که در اسید دارای حلالیت کمی می باشد دیکلوفناک سدیم دارویی با نیمه عمر کوتاه میباشد. همچنین تحریک دستگاه گوارش با این دارو گزارش شده است. بنابراین اشکال روده ای و آهسته رهش این دارو برای جلوگیری از افزایش غلظت این دارو در معده ضروری به نظر می رسد.(۷)
دیکلوفناک در متانل در محیط قلیایی به خوبی حل شده در اتانول محلول است. در اسیدو کلروفرم عملاً حل نمی شود اما در آب محلول می باشد.
فرمول بسته آن C14H10CL2NO2Na بوده و جرم مولکولی این ترکیب ۱۳/۳۱۸ می باشد این ترکیب با نامهای شیمیایی زیر شناخته می شود.

۱) ۲- [(۲,۶)- Dichlorophenyl) Amino] benzene acetic Acid
۲) [ O-(2,6- Dichloroanilino ) phenyl] acetic acid sodium salt.
۳) Sodium [o-[2,6-dichlorophenyl) amino ] phenyl ] acetate

نمودار جذب U.V
در متانول
باز فسفات با پ هاش ۲/۷ میزان حلالیت دیکلوفناک سدیم و ضریب

۳-۲-۱ حلالیت دارو در روغن (P.C)
میزان حلالیت دارو در حلالهای متفاوت در جدول زیر نشان داده شده است.
نوع حلال
آب دیونیزه (۲/۵ (pH =
متانول
استن
استونیتریل
سیکلوهگزان
اسید کلریدریک (pH= 1/1)
با فر فسفات (pH= 7/2) میزان حلالیت mg/ml
>9
> 24
۶
<1
<1
<1
جدول(۱): میزان حلالیت دیکلوفناک‌سدیم درحلال‌های مختلف
Pka دیکلوفناک‌سدیم در آب ۴ می‌باشد وضریب حلالیت دارو در (۸- اکتانول وآب) حدود ۴/۱۳ گزارش شده است.
۳-۱ فارماکوکینتیک
۱-۳-۱ مکانیسم عمل (۱۳)
اثرضد دردوضد التهاب این دارو ناشی ازمهار ساخت وآزادسازی پروستاگلندین ها
می باشد به نظر می رسد که پروستاگلندین ها گیرنده های درد را نسبت به تحریک های مکانیکی یا واسطه های شیمیایی دیگر حساس می سازند. این داروها ساخت پروستاگلندین ها را از طریق محیطی و احتمالاً مرکزی مهار می کنند.

۴-۱ موارد مصرف (۱۳)
این دارو در بیماریهای زیر به کار می رود:
استئوآرتریت : از راه خوراکی مقدار ۱۵۰-۱۰۰ میلی گرم در دوز در مقادیر منقسم مصرف میشود.
اسپوندیلیت آنکیلوزان: با مقدار ۲۵ میلی گرم چهار بار در دوز مصرف می شود به هنگام خواب نیز ممکن است مقدار ۲۵ میلی گرم دیگر ضروری باشد.
آرتریت روماتوئید: از راه خوراکی مقدار ۲۰۰-۱۵۰ میلیگرم در مقادیر منقسم مصرف می شود.
*بیمارهای چشمی : قبل جراحی چشم ، در میوزهای مقاوم بر میدریاتیک های روتین. در طی آزادسازی پروستاگلندین ها در اثر تروما و ضربه به چشم. همچنین در التهاب های چشمی به عنوان جایگزین کورتیکواستروئیدهای چشمی در التهاب های بعد جراحی بکار می رود. همچنین درادم ماکولار سیستوئید بکار میرود.
* تب : به مقدار ۵/۰ تا ۲۵/۰ میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در کودکان و ۵۰ تا ۱۵۰ میلی گرم در بزرگسالان.

* نقرس:
استئوپدوز:
درد: دردهای دندانی ، دردهای بعد جراحی کوچک ، دردهای بعد زایمان و سردردها بسیار مؤثر است.

۵-۱ * موارد منع مصرف (۳و۲)
وجود زخم یا خونریزی گوارشی فعال یا مشکوک
بیماران آسمی که به دنبال مصرف ضد التهابهای غیر استروئیدی دچار علامت آسم ، کهیر و یا آبریزش بینی حاد می شوند.

۶-۱ عوارض جانبی :‌(۱۸)
مهمترین عوارض جانبی این دسته دارویی عوارض گوارشی می باشد. در جدول (۲) عوارض جانبی کلیه داروهای این گروه آورده شده است.
همچنین روی خون ،‌الکترولیتها ،‌چشمها، کلیه ها ،‌کبد و پوست دارای اثرات سوء میباشد.
مانند سایر داروها ممکن است حساسیت به این دارو مشاهده شود. در بیماران پورفیری داروی بی خطری نمی باشد.
عوارض جانبی دیکلوفناک عموماً در ۶ ماهه اول دوره درمانی رخ می دهد. از جمله عوارض گوارشی آن می توان به خونریزی ، زخمهای گوارشی ، پرفوره شدن دیواره روده اشاره نمود. در ۱۵ درصد بیماران افزایش ترانس آمیناز کبدی در پلاسما مشاهده شده است که البته قابل برگشت می باشد. در صورت بروز عوارض ناخواسته باید مصرف دارو متوقف گردد مصرف این دارو برای کودکان و زنان باردار توصیه نمیشود

COMMON NSAID GI ADVERSE REACTIONS(%)
‏Tolmetin Piroxicam Naproxen Mefenmic Acid Indomethacin Ibuprofen Diclofenac GI
۱۱ ۳-۹ ۳-۹ ۳-۹ ۳-۹ ۳-۹ Nausea With or
Witout Vominting
۳-۹ <1 <1 <1 Vomiting
۳-۹ ۱-۳ <3 5 <3 <3 3-9 Diarrhea

<3 1-3 3-9 <3 <3 3-9 Constipation
۳-۹ ۱-۳ ۳-۹ <3 <3 3-9 Abdominal Distress Cramp /pain
۳-۹ ۳-۹ ۳-۹ ۳-۹ ۳-۹ ۳-۹ Dyspepsia
۳-۹ ۱-۳ <1 <3 1-3 Flatuation
۱-۳ <1 <1 Anorexia
<1 1-3 <3 <1 Stomatitis

occur , No incedence reported
جدول(۲): عوارض جانبی دسته دارویی ضدالتهاب های غیر استروئیدی

۷-۱ تداخلات دارویی مهم (۱۲)
تجویز همزمان تک دوز آسپرین به میزان و در دیکلوفناک سدیم (۵۰mg) باعث کاهش در سطح زیر منحنی دیکلوفناک در پلاسما خواهد شد.
مطالعات بیشتر در موش نشان داده شده است که غلظت دارویی آزاد در مصرف همزمان با سالیسیلات ها افزایش می یابد. همچنین گزارش گردیده است که میزان قند خون و سطح پلاسمایی تولبوتامید با مصرف دیکلوفناک تغییر نموده یا بدون دیکلوفناک سدیم به موارد تداخل با داروهای خوراکی ضد انعقاد مانند استوکومارول نشان نداده است.

۸-۱ فارماکوکنیتیک و متابولیسم (۱۵ و ۱۶ و ۱۷ و ۱۸ و ۱۹)
این دارو بعد از تجویز خوراکی به طور کامل از مجرای گوارش جذب می شود . نیمه عمر آن حدود ۲ ساعت می باشد. متوسط سطح پلاسمایی دارو ۳-۲ ساعت بعد از تجویز خوراکی قرص ( mg 25 و mg 50 آن حدود ۵/۰ و ۱ می باشد بعد از تجویز خوراکی این دارو به طور وسیعی در ارگان های دفعی (کلیه وکبد) و خون پخش می شود . همچنین دیکلوفناک سدیم از داخل غشاهای سینویال عبور کرده و ۲۴ ساعت بعد از تجویز خوراکی غلظت دارو در مایعات سینویال بالاتر از غلظت معادل آن در خون است . از نظر متابولیسم و فعالیت متابولیسم دارو در بدن می توان گفت که تغییر عمده در انسان و میمون بر روی این دارو هیدروکسیله شدن می باشد در حالی که در سگ و موش تغییر عمده کونژوگه شدن به صورت مستقیم است. در شکل (۳-۲) متابولیتهای موجود در بدن انسان نشان داده شده است.

متابولیت
H H OH 1
OH H H 2
OH H OH 3
H OH H 4
جدول (۳) :‌متابولیت های دیکلوفناک در بدن انسان

متابولیت (۱) ، متابولیت اصلی در بدن انسان می باشد. همه این ترکیبات دارای فعالیت ضد دردی میباشند ولی فقط متابولیت (۱) دارای اثر ضد تب نیز هست . از نظر کمیت متابولیت (۱) دارای LD50 برابر دیکلوفناک می باشد ولی سه متابولیت دیگر دارای سطح سمی بالاتری هستند.
البته جذب شکل آهسته رهش ( با روکش روده ای) آن آهسته تر صورت می گیرد خصوصاً هنگامی که با غذا خورد شود هر چند که شکل خوراکی دیکلوفناک سدیم تقریباً کامل جذب می شود اما در اثر عبور اول کبدی ۵۰% دارو متابولیزه می شود و ۵۰% دارو به طور دست نخورده به گردش عمومی خون می رسد.
دیکلوفناک سدیم همچنین از طریق پوستها جذب می شود. در غلظت های درمانی دیکلوفناک سدیم بیش از ۹۹% به پروتئین های خون پیوند می شود. دیکلوفناک سدیم در شیر ترشح می شود. دفع آن به صورت گلوکورونیده و سولفات کونژوگه به طور عمده در ادرار (۶۵ درصد ) و همچنین در صفرا (حدود ۳۵درصد ) می باشد.(۱۳)

۹-۱ پایداری دیکلوفناک سدیم
قرص دیکلوفناک سدیم که توسط پلی مرهایی مانند هیدروکسی پروپیل سلولز پوشیده شده است برای یک هفته در رطوبت ۸۰% و دمای ۳۰ درجه سلسیوس پایدار میباشد. (۱۴)
همچنین فرمولاسیون شیاف آن برای ۲۴ ماه در دمای اتاق پایدار می باشد.(۱۴)
پایداری دیکلوفناک سدیم در مایعات بیولوژیک (سرم) نیز اندازه گیری شده است و نتیجه آن نشان می دهد که این دارو دو هفته به صورت منجمد بدون کوچکترین تخریب پایدار می باشد.. (۱۴)

برای اولین بار توسط کوبالا و همکاران (۱۵) گزارش شده است که ترکیب زیر
۱- (۲,۶ – dichlorophenyl ) – L – indolin-2-one
به عنوان محصول تخریب دارو می باشد این ترکیب در اثر رطوبت و گرما ایجاد خواهد شد.

۱۰-۱ رابطه ساختمان و اثر (۱۶)
لطفاً به رفرانس ۱۶ مراجعه شود.

 

۱۱-۱ اشکال دارویی
تزریقی :‌۷۵ میلی گرم در ۳ میلی لیتر
شیاف: ۱۰۰ میلی گرمی
قرص پوشش دار: ۲۵ میلی گرمی
قرص آهسته رهش : ۷۵ میلی گرمی و ۱۰۰ میلی گرمی
کپسول آهسته رهش : ۷۵ میلی گرمی و ۱۰۰ میلی گرمی
ژل موضعی دیکلوفناک (۱%) و قطره چشمی (دیکلوفناک ۱/۰%) همچنین دیکلوفناک سدیم در ترکیب با داروهای دیگر مانند میزوپروستول و سوکرالفیت به صورت تجارتی در دسترس می باشد.

دیکلوفناک سدیم به نسبت وزن آن از آسپرین ،‌ایبوپروفین ، ناپروکسن و فنیل بوتازون دارای پتانسی بیشتری می باشد و نسبت به پیروکسیکام از پتانسی کمتر و به نسبت ایندومتاسین پتانسی مشابه دارد. دیکلوفناک در دوز درمانی معمولاً تأثیر ضعیفی روی زمان خونریزی در انسان دارد.
دیکلوفناک یک مهار کننده قوی سیکلواکسیژناژ در مطالعات درون و برون تنی میباشد همچنین باعث کاهش سنتز پروستاگلندین ها ، پروستاسایکلین ها (ترومباکسان میشود)
بعلاوه به نظر می رسد که این دارو غلظت درون سلولی آراشیدونات آزاد در لکوسیتها را کاهش می دهد.(۱۷ و ۱۶) .
بعد از یک دوز تکی ۵۰ میلی گرمی ، پیک غلظت پلاسمایی دیکلوفناک ۷/۰ تا ۵/۱ میلی گرم در لیتر می باشد بعد از اینکه دوز تک واحدی ۱۰۰ میلی گرم (دیکلوفناک آهسته رهش غلظت حدود ۱/۰ میلی گرم در لیتر می باشد این دارو و متابولیت های آن کاملاً از جفت عبور می نمایند و ممکن است کمی در شیر ترشح شوند. متابولیت اصلی آن در انسان ۴- هیدروکسی دیکلوفناک می باشد که دارای فعالیت ضد التهابی است.

نیمه عمر دفع آن پس از مصرف یک دوز مارکه شده در حدود ۳۰ ساعت است.
عواملی چون سن ،‌نقص کار کلیه و کبد تأثیر مهمی بر روی غلظت پلاسمای دیکلوفناک نداشته اگر چه غلظت متابولیت های آن ممکن است که بوسیله نارسایی شدید کلیه افزایش یابد.
دوز مصرفی دوزانه دیکلوفناک دوزانه ۷۵ تا ۱۵۰ میلی گرم در مصرف خوراکی یا رکتال می باشد.
۱۲-۱ روشهای شناسایی دیکلوفناک (۱۹ و ۲۰)
۱- تست های رنگی
۲- اچ.پی ال.سی (H.P.L.C)
۳- آی.آر (I.R)
۴- یو.وی (U.V)
طیف استاندارد دارو در منابع موجود است. ماکزیمم جذب آن در یو.وی ۲۷۵ نانومتر می باشد. با توجه به اینکه ردیابی دستگاه یو.وی جهت بررسی چگونگی آزاد سازی دارو از پلتهای تهیه شده در محدوده قابل قبول قرار داشت ، از این دستگاه جهت اندازه گیری میزان داروی آزاد شده از نمونه ای ساخته شده استفاده شد.

۱۳-۱ منحنی جذب دیکلوفناک سدیم
اندازه گیری میزان جذب غلظت های مشخص شده داروی دیکلوفناک سدیم که توسط دستگاه یو.وی ۱۶۰ شیماتزو در طول موج ۲۷۵ نانومتر به عمل آمده است.
کالیبراسیون
جذب غلظت شماره
۰ ۰ ۱
۰۲۷/۰ ۴/۰ ۲
۱۴۹/۰ ۵ ۳
۰۲۸۷/۰ ۱۰ ۴
۴۴۹/۰ ۱۵ ۴
۵۸۲/۰ ۲۰ ۶
۸۴۲/۰ ۳۰ ۷

۲۷۵ نانومتر – ۱۳/۱ جذب
تهیه منحنی استاندارد دیکلوفناک سدیم در آب
جهت تهیه منحنی استاندارد ابتدا محلول ذخیره ای با غلظت ۹۵/۷ میلی گرم دیکلوفناک سدیم در ۱۰۰ میلی لیتر آب تهیه شده سپس از این محلول ذخیره غلظتهای ۷۹۴/۰ و ۵۹/۱ و ۱۸/۳ و ۷۷/۴ و ۳۶/۶ و ۹۵/۷ میلی گرم در ۱۰۰ میلی لیتر تهیه شد.
در مرحله بعد میزان جذب این غلظت ها در طول موج ۲۷۵ نانومتر و با استفاده از دستگاه اسپکتروفتومتر یو.وی .ویز تعیین شد و نهایتاً منحنی غلظت در برابر میزان جذب رسم گردید این عمل سه بار تکرار شد و میانیگین بدست آمده از سه آزمایش ، تعیین و به عنوان منحنی استاندارد در نظر گرفته شد.
تهیه منحنی استاندارد دیکلوفناک سدیم در محیط بافر فسفات

جهت بررسی مقدار آزادسازی دارو از ذرات ، ابتدا باید یک منحنی استاندارد تهیه نمود که با استناد به آن بتوان ، میزان آزادسازی دارو را اندازه گیری کرد.
جهت تهیه منحنی استاندارد ابتدا مقدار ۷۹۴/۰ میلی گرم از پودر دیکلوفناک سدیم در ۱۰۰ میلی لیتر از محیط بافر فسفات با پ هاش ۸/۶ حل شد و به عنوان محلول ذخیره مورد استفاده قرار گرفت.
سپس از این محلول ذخیره ، غلظتهای ۰۷۹۴/۰ و ۱۵۸۸/۰ و ۳۱۷۶/۰ و ۴۷۶۴/۰ و ۶۳۵۲/۰ و ۷۹۴/۰ میلی گرم در ۱۰۰ میلی لیتر از محیط بافر فسفات تهیه شد.
در مرحله بعد میزان جذب نمونه ها در طول موج ۲۷۶ نانومتر تعیین گردید و نهایتاً منحنی غلظت دارو در برابر جذب رسم شد این آزمایش سه بار تکرار شد و میانگین به دست آمده از سه بار آزمایش رسم و به عنوان منحنی استاندارد در نظر گرفته شد.
میزان جذب غلظتهای مختلف دارو در محیط آب در طول موج ۲۷۵ نانومتر.

میزان جذب غلظتهای مختلف دارو در محیط فسفات بافر

همچنین میزان جذب غلظتهای مختلف دارو در محیط اسیدی بررسی شد.
۱۴-۱ کپسولهای حاوی پلت های آهسته رهش دیکلوفناک سدیم
کپسولهای حاوی پلت های آهسته رهش دیکلوفناک سدیم نباید کمتر از ۹۰% و بیشتر از ۱۱۰% مقدار روی بر چسب تعیین شده حاوی دیکلوفناک باشد.
۱-۱۴-۱ شرایط نگهداری و بسته بندی

در ظروف کاملاً در بسته و دور از نور نگهداری شود . در دمای بین ۱۵ تا ۲۵ در سلسیوس
۲-۱۴-۱ آزادسازی دارو : براساس شرایط توضیع داده شده باید در هر مرحله و ساعت آزادسازی دارای حداقل ها و حداکثر هایی باشد. روش کار A فارماکوپه آمریکا(۷۲۴) می باشد.

۱-۲-۱۴-۱ مرحله‌اسیدی
محیط : ۱/۰ نرمال اسید کلریدریک ؛ ۹۰۰ میلی لیتر
ابزار کار : زنبیل چرخان ؛ با دور ۵۰ بار در دقیقه
روش کار :‌بعد از ۲ ساعت پلتها را از وسهای حاوی اسید خارج نموده و برای مرحله بافر نگهداری نمایید . به این طریق که ۲۰ میلی لیتر سود ۵ نرمال به هر وسل حاوی اسید کلریدریک ۱/۰ نرمال اضافه نمایید و برای ۵ دقیقه روی همزن قرار دهید و در دستگاه یو.وی در طول ۲۷۶ نانومتر محلول صاف شده حاصل از آن را بخوانید محلول استاندارد را برای خوانـدن چنین تهیه می نماییم:

۶۸ میلی گرم از دیکلوفناک سدیم فارماکوپه آمریکا را دقیقاً وزن کرده و به یک بالون ۱۰۰ میلی لیتر اضافه نموده و ۱۰ میلی لیتر سود ۱/۰ نرمال به آن می افزاییم سپس با آب رقیق نموده و به حجم می رسانیم و کاملاً به هم می زنیم. سپس دو میلی لیتر از این محلول را به یک بالون ۱۰۰ میلی لیتر دیگر منتقل نموده و با مخلوط کلریدریک اسید ۱/۰ نرمال و سود ۵ نرمال آنرا رقیق می نماییم و به حجم می رسانیم و کاملاً به هم
می زنیم این محلول استاندارد شامل تقریباً ۶/۱۳ میلی گرم دیکلوفناک آر.اس . فارماکوپه آمریکا در هر میلی لیتر می باشد.
۲-۲-۱۴-۱ محیط بافر : فسفات پ هاش ۸/۶ ؛ و ۹۰۰ میلی لیتر ابزار : زنبیل چرخان با دور ۵۰ بار در دقیقه .
بافر فسفات با پ هاش ۸/۶: ۷۶ گرم از فسفات سدیم تری بازیک را در ۱۰۰۰ میلی لیتر آب حل نموده ،‌۲۵۰ میلی لیتر از این محلول را با ۷۵۰ میلی لیتر از هیدروکلریک اسید مخلوط می نماییم و در صورت لزوم با هیدروکلریک اسید ۲ نرمال یا سدیم هیدروکسید ۲ نرمال به پ هاش ۸/۶ می رسانیم:
روش کار : بعد از ۴۵ دقیقه مقدار دیکلوفناک سدیم حاصل از انحلال در مرحله باز ۸/۶ را در طول موج ۲۷۶ نانومتر اندازه گیری می کنیم در این مرحله لازم است که محلول بافر حاوی دیکلوفناک سدیم صاف شود همچنین محلول استاندارد برای یو.وی نیز به این طریق حاصل می گردد.

فصل دوم

۱-۲ مقدمه
۱-۱-۲ تاریخچه ساخت پلت
هر چند از اواخر قرن بیستم تلاشهای زیادی جهت ساخت پلت صورت گرفت تنها در سال ۱۹۵۰ موفق به ساخت چنین ذراتی شدند که البته کیفیت آنها چه از نظر شکل ظاهری و چه از نظر آزادسازی دارو قابل مقایسه با پلتهای امروزی نبود.
در سال ۱۹۴۹ یک محقق داروساز در کارخانه اسمیت کلاین و فرنچ (SKF) دانه شکری برای تهیه پلت به عنوان پایه اولیه استفاده کرد.
هر چند در گذشته در صنعت ساخت شیرینی چنین ذراتی ریز و کوچک که شبیه پلت بودند ساخته می شد اما در صنعت داروسازی طرز تهیه چنین ذراتی شناخته شده نبود تا اینکه در یکی از مجلات شیرینی پزی به طرز ساخت چنین ذراتی اشاره شد و جزییات ساخت پلت توضیح داده شد.

فرآیند ساخت پایه های اولیه شکری با این روش چندین روز به طول می انجامید و برای تکمیل ذرات پلت با این روش روزها وقت لازم بود . این هسته های اولیه شکری و یا به عبارتی ،‌خنثی و بی ضرر بودند و پایه ای برای شروع فرآیند پلت سازی به شمار رفتند.
در سال ۱۹۶۴ روش دیگری برای تهیه پلت بوسیله SKF به عنوان انحصاری مطرح شد که با این روش پلتهایی با اندازه بین ۰۲۵-۲mm تهیه شد در همیـن زمـان در ژاپن دستگاه مارومرایزر وارد بازار شد. این ماشین جدید خیلی سریع وارد بازار دارویی و صنعت داروسازی ژاپن شد و در زمان کوتاهی تعداد زیادی ذرات پلت با اندازه ای مناسب تولید می کرد. این دستگاه شامل اکسترودر واسفرونایزر بود که اکسترودر مخلوط مواد موثره و مواد جانبی مرطوب را به واحدهای سیلندر مانند (مثل رشته های ماکارونی) تبدیل می کرد و سپس دستگاه اسفرونایزر این سیلندرها را به ذرات کوچک ،‌بریده و گرد می گردد.
به هر حال امروزه با پیشرفت تکنولوژی و ساخت دستگاههای اختصاصی جهت تهیه پلت، این شکل دارویی جای خود را به خوبی در صنعت داروسازی باز نموده و امروزه فرآورده های متعددی به شکل پلت در بازار دارویی سراسر دنیا وجود دارد و روش های متعددی برای تهیه پلت ابداع شده است که شمای کلی از آن در صفحه بعد آورده شده است.

شمای کلی فرآیند پلتایزیشن
Pelletization

پلتایزیشن عبارتست از فرآیند آگلومراسیون که پودرها یا گرانولهای داروها واکسپیانها را به واحدهای گرد یا نیمه گرد کوچک و Free-Flowing تبدیل می نماید که پلت نامیده می شود.
اندازه پلتها بصورت کلی بین ۰۵-۱۵mm می باشد هر چند که اندازه های دیگر نیز میتواند ساخته شود که بستگی به تکنولوژی مورد استفاده تغییر می کند.
بیشترین و مهمترین فرآیندهای مورد استفاده در صنعت داروسازی برای تهیه پلت عبارتند از اکستروژن اسفرونایزیشن ، محلول و سوسپانسیون ،‌روکش دادن پودری . همچنین روشهایی مانند گلوبولاسیون ،‌کروی نمودن و تراکم نیز موجود می باشد.

در این پایان نامه از روش Balling ، روکش دادن پودر و افشانه نمودن استفاده شده است که مزایا و معایب هر روش مورد بحث قرار گرفته است.
Balling عبارت است از فرآیند پلت سازی که در آن ذرات و پودرها بوسیله اضافه نمودن مقداری مایع در دستگاههای در حال گردش مداوم تبدیل به ذرات گرد یا نیمه گرد می شوند پن ها ، دیسکها ،‌درامها یا میکسرها ممکن است برای ساخت پلت ها به روش «balling» مورد استفاده قرار گیرند.

۲-۲ کلیات
۱-۲-۲ تعریف بعضی اصطلاحات
۱-۱-۲-۲ پلت (Pellet)

در کتاب مبادی فرمولاسیون اشکال دارویی پیوسته رهش خوراکی تألیف دکتر رفیعی تهرانی در مورد پلت چنین آورده شده است.
پلت ها گلوله های ریز منظم و نسبتاً یکنواختی هستند که به روش های گوناگونی و با فرآیندهای مشخص ،‌از مواد اولیه دارویی ،‌تهیه می گردند . پلتایزیشن ، فرآیندی است که در آن گردهای نرم ،‌گرانول های توده ای دارویی و مواد کناری ،‌بصورت گلوله های گرد و یا نیمه گرد روان بنام پلت درآیند. پلت براساس فرآیند تولید بکار رفته ،‌اندازه ای بین ۵/۰ تا ۵/۱ میلیمتر دارد.

مزایای تهیه پلت شامل ، نرمش و انعطاف پذیری در شیوه ها و فرآیندهای تولید و بهبود سلامت و کارایی مواد مؤثره دارویی می باشد. هنگامیکه پلت ها بصورت سوسپانسیون، کپسول و یا قرص های بازشونده از راه خوراکی تجویز می شوند،‌ مزایای قابل توجهی نسبت به اشکال تک واحدی ،‌نشان می دهد. زیرا ، پلت ها به راحتی در شیره های گوارشی پراکنده شده و یکنواختی بهتری را از نظر جذب نشان داده و تغییرات غلظت پلاسمایی کمتری را نیز بروز می دهد. پلت هایی که از روکش دادن ذرات دارویی تهیه می شود با افزایش وزن و اندازه ، زمان طولانی تری را روده باقی مانده (کاهش زمان انتقال روده ای ) ،‌بهمین دلیل امکان آزادسازی دارو در مدتی طولانی تر ،‌بوجود می آید.
۱-۱-۱-۲-۲ مکانیسم تشکیل پلت

یکی از مهمترین خصوصیات پلت ها قدرت مقاومت آنها در مقابل نیروهای مکانیکی وارده در فرآیند تولید و یا روکش دادن است. این موضوع هنگام روکش دادن به روش فلوید بد تکتنیک که در آن ذرات به یکدیگر و جدار اتاقک دستگاه برخورد مینماید از اهمیت بیشتری برخوردار است.
استحکام پلت ها به نیروهای فیزیکی متصل کننده به یکدیگر وابسته بوده و این نیروها را می توان به پنج بخش اصلی تقسیم نمود.

الف : کشش بین ذرات جامد
ب : نیروهای بین سطحی و فشار منفی لوله ای مویین
ج : نیروهای چسبنده در پل های متصل کننده
د : پل های جامد:
۱- بلورین شدن مواد حل شده
۲- چسباننده های سخت شونده
۳- ذوب شدن
۴- پیوستگی مکانیکی
که توضیح این مطالب از حوصله این پایان نامه خارج است برای اطلاعات بیشتر در این موارد به رفرانس ۳ مراجعه فرمایید.

۲-۱-۱-۲-۲ ساختمان پلت
پلت از بخش های زیر تشکیل شده است.
۱- هسته اولیه : که خود ممکن است از گرد کردن کریستالهای شکر (عمدتاً) و یا مواد بی ضرر دیگر تشکیل شده باشد و یا اینکه با توجه به روش ساخت از ماده مؤثره به همراه چسابنده و پلیمر تشکیل شده باشد.
۲- بخش دارویی : که عمدتاً از ماده مؤثره به همراه مواد جانبی لازم جهت بار گیری دارو روی هسته های اولیه تشکیل شده این بخش عمدتاً از دارو، بایندر همراه پلیمر و یا بدون پلیمر تشکیل شده است.

۳- پوشش خارجی پلت : که می تواند پلیمر و پلاستی سایزر به همراه مواد رنگی را شامل شود.
۳-۱-۱-۲-۲- انواع پلت
انواع پلت از نظر شکل ظاهری روش ساخت و آزادسازی دارو.
با توجه به روش ساخت پلت ، پلتها دارای خصوصیات ظاهری و عملکرد متفاوتی هستند مثلاً پلتهایی که در ساختمان آنها هیچگونه ماده پلیمری جهت آهسته رهش کردن بکار نرفته است و یا پلتهایی که به روش اکستروژن اسفرونایزیشن تهیه شده از نظر ظاهری با پلتهایی که به روش اسپری درای تهیه شده متفاوت است همچنین پلتهای ماتریکسی ، پلتهای مخزنی از لحاظ عملکرد متفاوت می باشند. همچنین پلتها از نظر اندازه ذره ای نیز با یکدگیر متفاوتند ولی به طور کلی پلتها را به دو دسته آهسته رهش و غیر آهسته رهش و یا ماتریکسی و مخزنی و همچنین پلتهای دارای هسته اولیه و فاقد هسته اولیه تقسیم بندی می کنند.
۲-۱-۲-۲ اصطلاحات
۱-۲-۱-۲-۲ اصطلاحات بکار رفته برای پلتهای آهسته رهش
اصطلاحات زیادی در بنام مختلف در این زمینه بکار رفته است که به توضیح چند مورد آن اشاره می شود:

پلت آهسته رهش
پلت های رتارد
پلت های سوستین ریلیز
اسپانسول
Controlled – release Pellets
Repeat action
Delayed release
Prolonged action
Long Acting (for example: Brem Inderal L.A)
Bead lets
Spheroids
Coated non – pareils
Coated beads
Coated Seeds
Granules pills

Sustained-Release : قدیمی ترین و جامع ترین تعریف (تأکید می شود قدیمی) برای این گروه از فرآورده ها است. که بیانگر آزادسازی دارو در یک محدوده زمانی مشخص و با یک سرعت ثابت از پیش تعیین شده است. در این مدت غلظت خونی معین و ثابتی از دارو در بدن ایجاد می شود. معمولاً در ابتدا باید مقداری معین از دارو آزاد شود تا غلظت خونی مورد نظر ایجاد گردد.
لغت S.R یا پیوسته رهش اصطلاح کلی برای آن دسته از خوراکی است که زمان غلظت دارو را در بدن با آزادسازی تدریجی آن تنظیم می نمایند.
تاکنون نزدیک به ۳۲ اسم و اصطلاح بکار برده شده که معنایی نزدیک و یا منطبق بر تعریف پیوسته رهش داشته است اخیراً لغت C.R یا رهش کنترل شده به میزان وسیعی به کار می رود که با پیوسته رهش متفاوت می باشد زیرا در C.R ،‌سیستم آزادسازی و سرعت آن بوسیله خود سیستم کنترل می گردد و نه عوامل خارجی نظیر پ هاش ،‌آنزیم ها ،‌یون ها و یا حرکت و غیره.

بنابراین ، این موضوع مطرح می شود که سیستم C.R از تکرارپذیری ،‌قابلیت پیش بینی و برنامه ریزی بیشتری برخوردار است.
Repeat action (با اثر تکراری) : حالتی است که دو یا چند دوز دارو در یک شکل دارویی قرار می گیرند تا در فاصله معین و به ترتیب آزاد شوند. فواصل زمانی که دارو آزاد می شود مطابق با فاصله دو دوز تکراری در اشکال دارویی عادی می باشد. در نتیجه غلظت خونی ثابتی از دارو در خون ایجاد میشود.

USP/NF XXII کلیه داروهای غیر سنتی را بصورت آهسته رهش مطرح کرده است و آنها را بصورت اشکال تأثیری و پیوسته رهش تقسیم بندی کرده است.
داروهای تأخیری ، آن دسته ای است که مواد موثره خود را بلافاصله پس از مصرف آزاد نمی نمایند. مانند :‌قرص های انتریک و یا روده ای . در مقابل داروهای پیوسته رهش آن دسته است که میزان دوزی حداقل دوبرابر دوز عادی را در اختیار بیمار قرار دهد. با وجود اختلاف در اصطلاحات بکار رفته لغت پیوسته رهش (S.R) از دیگر اصطلاحات بیشتر به کار می رود اما Extended Release منطقی تر و بهتر به نظر می رسد. اصطلاحات مشابهی نیز به شرح زیر:
Long Acting , Long time Release, Extended Action, Time Release در جهان داروسازی و پزشکی به کار می رود.

Repeat- action : که یک دوز درمانی را ابتدا آزاد کرده و پس از فاصله ای معین دوز بعدی آزاد می شود این فاصله معمولاً مطابق فاصله بین دو دوز تکراری در قرص های معمولی است.
Prolonged-action : فرآورده هایی اند که بطور آهسته آزاد شده و طول اثر آنها بیشتر از داروی معمولی بوده و تفاوت چندانی با پیوسته رهش ) E.R و S.R ) نداشته ، فقط در سیستم پیوسته رهش دوز اولیه لازم بوده حال آنکه در اینجا وجود دارد دوز اولیه ضروری نیست. یعنی ماده موثره دارویی آهسته آزاد شده ، طول اثر آن بیشتر از داروی معمولی است و نیازی به دوز اولیه نمی باشد.

 

اما آنچه معتبرتر از همه می باشد و در USP نیز بکار رفته است Pellet و برای پیوسته رهش اصطلاح Extended – Release که بسیار مناسب میباشد بکار رفته است.
۲-۲-۱-۲-۲ اصطلاحات بکار رفته برای هسته های خنثی
non-Pareil Seeds
non-pareils
NU-Core
NU-Pereil
NPS
Spherical seeds
Candy Seeds
Cearse Crystal
Spherical Particles
Starter Seeds
اما آنچه معتبرتر از همه می باشد و در USP نیز بکار رفته است Sugar Sphere میباشد.
۳-۱-۲-۲ هسته های خنثی
۱-۳-۱-۲-۲ تعریف هسته خنثی یا (NON-PAREIL SEEDS)
(Sugar sphere, NF)
هسته های خنثی ذرات گرد و یا نیمگرد با طراحی ویژه و یکنواختی ویژه ای میباشند که دراندازه های مختلف بصورت تجارتی عرضه میشوند هسته های خنثی سفید ،‌بصورت گرانولهای یکنواختی می باشند که تقریباً خنثی بدون بو و بدون مزه میباشند که در اندازه های استاندارد از نظرذره ای موجود میباشند. (U.S Standard)

Non-Pareil Seeds are available in the following U.S Standard sieve sizes : (4)

۱۴-۱۸ Screen (1000-1400 )
۱۶-۱۸ Screen (1000-1180 )
۱۶-۲۰ Screen (850- 1180 )
۱۸-۲۰ Screen (850-1000 )
۲۰-۲۵ Screen (710-850 )
۲۵-۳۰ Screen (600-710 )
۳۰-۳۵ Screen (500-600 )
۳۵-۴۰ Screen (425-500 )
۴۰-۶۰ Screen (250-425 )
۲-۳-۱-۲-۲ موارد کاربرد هسته های خنثی:
به عنوان هسته اولیه در تهیه پلتها که دارو و یا مواد دیگر روی آنها بارگیری میشود همچنین امروزه هسته های خنثی فاقد قند نیز تولید می شود که توضیح آن از حوصله این بحث خارج می باشد.
۳-۳-۱-۲-۲ مونوگراف ویژه هسته های خنثی در فارماکوپه آمریکا مونوگراف Sugar Sphere در USP , NF می باشد.
۱-تشخیص قسمت غیر قابل انحلال N.P.S با محلول ید رنگ آبی تا بنفش قرمز ایجاد می کند.

چرخش ویژه (Specific rotation) :
(Loss on Drying) بیشتر از ۴% نباشد.
شکر (Sucrose) 62.5-91.5% نباشد.
Residue on ignition: بیشتر از ۰۲۵% نباشد.
اندازه ذره ای (by-RO-Tap) بیشتر از ۹۰ درصد ذرات باید اندازه ای مطابق با اندازه ذکر شده روی برچسب کارخانه داشته باشد.
فلزات سنگین بیشتر از ppm5 نباشد.
ویژگیهای میکروبی
مقدار مجاز میکروبهای هوازی : بیشتر از نباشد.
اشر شیاکلی : نباید وجود داشته باشد.
سالمونلا: نباید وجود داشته باشد.
استافیلوکوکوس اورئوس : نباید وجود داشته باشد.

سودومونا آئروژینوزا: نباید وجود داشته باشد.
شرایط نگهداری : دور از رطوبت در ظروف کاملاً در بسته نگهداری شود همچنین دما نباید بیشتر از باشد همچنین رطوبت نباید بیشتر از ۶۰%RH باشد در این شرایط تا سه سال از تاریخ تولید مصرف دارد.

۳-۲ اصول کلی ساخت داروهای پیوسته رهش
۱-۳-۲ جلوگیری از آزاد شدن سریع دارو
۲-۳-۲ جلوگیری از سرعت دفع دارو

۲-۳-۲ : بهره وری از اصول فارماکوکنیتیک در طراحی فرمولاسیون های آهسته رهش با پیوسته رهش (۳)
فعالیت فارماکولوژیک دارو در داخل بدن ، به مقدار خوراک مطلق بستگی زیادی نداشته،لیکن به غلظت دارو درپلاسما و یا سایر بخشهای حیاتی بستگی کامل دارد.
هدف مورد نظر ، داشتن غلظت درمانی و ایمن داروها است که به منظور دستیابی به چنین هدفی برای بیمار ، مسلماً رژیم معادل یک خوراک در ۲۴ ساعت از تأثیر بیشتر برخوردار است، این هدف برای بسیاری از داروها بخصوص آنهائیکه نیمه عمر دفع کوتاه داشته و شاخص درمانی باریکی دارند،‌به سختی قابل دسترسی است. برای رفع این مشکل، بهره وری از داروهای با نیمه عمر طولانیتر میتواند راهگشا باشد، که این ، به معنای دستیابی و شناخت و تهیه داروهای جدیدی است که از خواص مورد
نظر بـرخوردار بـاشند که امـری وقت گیر و از نظر اقتصادی گران قیمت ، ‌محسـوب
میگردد.روش دیگر ، تهیه داروهای آهسته یا پیوسته رهش با بهره وری از داروهای با نیمه عمر کوتاه ،‌و ایمن ،‌می باشد. در اینصورت ،‌در دو دارو در بدن و تکرار آن کاهش می یابد . گرچه داروهای آهسته و یا پیوسته رهش را می توان از راه خوراکی ، پوستی ، داخل چشمی ، داخل بینی ،‌و مقعدی مصرف کرد لیکن ، راه خوراکی تا این زمان بهترین و مطمئن ترین راه محسوب می گردد. تهیه فرمولاسیون های آهسته و یا پیوسته رهش نه فقط برای داروهای جدید بلکه برای داروهای قدیمی که با اثر فوری تهیه شده نیز می تواند بکار رود.
در صورتیکه داروی جدید بصورت آهسته و یا پیوسته رهش که نیاز به تجویز یک و یا دو خوراک در دوز دارد ، تهیه گردد این امر بشکل بارزی سبب آسایش بیمار شده و از نظر بازاریابی نیز مزایای بیشتری نسبت به داروهای معمولی هم دسته خود که بصورت سنتی و چند خوراک در دوز مصرف می شود، خواهد داشت. بهره وری از داده های فارماکوکنیتیک بعنوان وسیله ای جهت گسترش تهیه داروهای آهسته رهش و یا پیوسته رهش توسط بسیاری از دانش پژوهان ، مطرح شده است.
فرمولاسیون مطلوب آهسته و یا پیوسته رهش نوعی است که دارو را با سرعت و غلظتی ثابت آزاد نموده و این حالت خود را در طول زمان مصرف مقدار خوراک بکار رفته ، حفظ نماید.
اندازه خوراک دارو نیز باید بشکلی باشد که میزان مناسبی از دارو در لوله گوارش تا مصرف خوراک بعدی جذب گردد. در عمل ، شکل دارویی آهسته و یا پیوسته رهش اثری طولانی و سرعت جذب یکنواختی را نشان می دهد و پس از هضم نیز غلظت پلاسمایی طولانی را بروز خواهد داد. هر گاه فرمولاسیون پیوسته یا آهسته رهش جانشین دارو به شکل سنتی آن گردد، باید اثرات درمانی و همبستگی بیولوژیکی معادل با داروی با اثر فوری از خود بروز دهد. بنابراین ، از نظر فارماکوکینتیکی دو راه کلاسیک جهت طراحی فرمولاسیون مناسب برای ایجاد غلظت درمانی موردنظر وجود دارد.

۱ – انتخاب دارویی که به علت داشتن نیمه عمر طولانی ، بمدت طولانی در بدن باقی می ماند(مانند وارفارین و فنوباربیتال)
۲- استفاده از داروهایی که نیمه عمر آن کوتاهتر از شش تا هشت ساعت بوده و در اینصورت ،‌نیاز به تغییر در فرمولاسیون دارو در جهت آهسته نمودن فرآیند آزادسازی آن وجود خواهد داشت. این امر ، کاهش تغییرات غلظت در فواصل مصرف خوراکها مختلف بخصوص در حالت ثابت را ، سبب می گردد و بدین ترتیب ، وابستگی استفاده از داروهای با نیمه عمر زیاد کاهش می یابد.

بطور تئوری چنین روشی ،‌برای فرمولاسیون داروهای قوی ، با نیمه عمر کوتاه، ‌و شاخص درمانی باریک بسیار مناسب می باشد. از جمله این داروها می توان از پروکائین آمید (داروی ضد آرتیمی) نام برده که بمنظور دستیابی به اثرات مناسب درمانی ،‌هر سه یا چهار ساعت یک بار باید،‌مصرف گردد. همچنین تئوفیلین که بعنوان گشاده کننده برنش ها مصرف می شود نیز با شکل آهسته رهش کاهش سمیت و راحتی بیمار را بدنبال خواهد داشت بنا براین هدف از تهیه شکل آهسته رهش و یا پیوسته رهش ، بهبودی درمان با حفظ غلظت پلاسمایی بوسیله کاهش نسبت در حالت ثابت (Steady – State) میباشد بدیهی است یک چنین هدفی هنگامی امکان پذیر است که سرعت آزاد شدن ماده موثره از یک فرآورده دارویی از فرآیند درجه صفر (Zero-order) و یا درجه یک آهسته بنحوی پیروی نماید که سرعت جذب ، آهسته تر باشد. Flip-flop Kinetic

۴-۳-۲ عوامل درونی موثر بر کارآیی فرمولاسیون های پیوسته رهش
۱- فیزیولوژیک
۲- جذب طولانی دارو
۳- تغییرپذیری تخلیه و حرکات معدی – روده ای
۴- جریان خون و پ هاش معدی – روده ای
۵- اثر تغذیه بر روی انحلال دارو و زمان عبور ،‌ و بنابراین جذب دارو

فارماکوکینتیک – بیوشیمیایی
اثر پ هاش معده و روده بر روی سرعت آزادسازی دارو یا انحلال آن از یک فرمولاسیون دارویی که ممکن است سبب تخلیه فوری دارو در بدن ،‌گردد.
اثر عبور اول از کبد که براساس سرعت میزان ورودی دارو، فارماکوکینتیک غیر خطی را ایجاد می کند.
دگرگونی در پ هاش ادرار ،‌که بر دفع داروها ،‌اثر می نماید.
اثر افزایش و یا کاهش فعالیت آنزیم براساس تجویز شکل چند خوراکی دارو.
پایداری دارو در محیط لوله گوارش در طول زمان جذب طولانی آن.
اندازه شکل دارویی و میزان غذای مصرف شده ، در مدت زمان عبور دارو در داخل لوله گوارش ، اثر می نماید.

فارماکولوژی
تغییرات در اثر دارو براساس مصرف شکل غیر خوراکی آن
حساسیت ،‌مقاومت
تغییر نمودارهای متابولیک . در صورت وجود متابولیت های فعال.

مهمترین محدودیت جذی مصرف خوراکی اشکال دارویی پیوسته رهش محدودیت زمانی توقف دارو. در روده کوچک است. البته بطور معمول زمان (۹ تا ۱۲ ساعت برای جذب داخل روده ای برای یک داروی روتارد (آهسته رهش) به کار میرود. لیکن از زمانهای طولانی تری مانند یک خوراک در ۲۴ ساعت نیز استفاده می شود. با توجه به اینکه پر اهمیت ترین مسأله در تهیه یک شکل روتارد، فراهمی زیستی آن است، ارزش بیولوژیکی یک داروی روتارد باید حداقل به میزان ۸۰% شکل معمولی بوده و تغییرات نسبت نیز باید زیاد باشد.
۵-۳-۲ مسایل فارماکوکینتیکی

نسبت در حالت ثابت به فاصله دوزها و نیمه عمر نهایی دارو بستگی دارد. این مسایل برای داروهایی که غلظت آنها بصورت مونواکسپونانسیل کاهش یافته و یا دارویی که در بافت های دیگر زیاد توزیع نمی شود ،‌صدق می نماید. برای داروهایی که فاز توزیع متعدد دارد، و دارو به میزان زیادی در بافت ها پخش می شود، غلظت پلاسمایی در مراحل نهایی بسیار پایین تر از غلظت در فاز انتشار ابتدایی ،‌خواهد بود. بهره وری از نیمه عمر نهایی Terminal t ½) ) به عنوان راهنمـایی برای دوزهای چندتایی سبب افزایش می شود . بنابراین برای داروهایی که شاخص درمانی آنـها باریک بوده و یا بصورت مالتی اکسپونانسیل از پـلاسما

خارج می گردد، شناخت نیمه عمر یک مرحله بخصوص از لگاریتم منحنی غلظت زمان به عنوان روشی جهت محاسبه چند دوزی ضروری به نظر می رسد. به هر حال مسایل فارماکوکینتیکی بسیار وسیع و پیچیده می باشد و در این بحث نمی گنجد و ما به همین مختصر در اینجا بسنده می نماییم . برای اطلاعات بیشتر می توان به رفرانس های معتبر که در این زمینه وجود دارد مراجعه نمود.

به هر حال تهیه شکل پیوسته رهش از داروهایی که شاخص درمانی باریک و نیمه عمر کوتاهی دارند ارزشمند بوده و سبب می شود که این نوع دارو را در فاصله زمانی بیشتری تجویز کرده و اثرات درمانی مفیدتری بدست آورد. تجویز این نوع داروها سبب راحتی بیمار و پذیرش بیشتر بیمار برای دوز درمانی خواهد بود. مثلاً زمانیکه غلظت درمانی جنتامایسین در حالت ثابت (SS) بین ۴-۱ میکروگرم در میلی لیتر باقی بماند اثرات نفروتوکسیک آن کاهش می یابد و یا زمانیکه هیدروکلروتیازید هر سه ساعت یکبار تجویز شود اثر مدری آن نسبت به زمانیکه به میزان یک دوز در روز مصرف شود کمی افزایش می یابد لیکن اثر کاهش پتاسیم آن از بین خواهد رفت . و یا ایمنی مصرف داروهای ضد سرطانی نظیر بلئومایسین و یا متو ترکسات هنگامی که به جای تزریق چند نوبتی بصورت انفوزیون وریدی مصرف گردند، افزایش می یابد.

آزادسازی یک دارو از فرمولاسیون های آهسته یا پیوسته رهش بصورت درجه صفر ایده آل ترین فرمولاسیون S.R و C.R گروههایی هستند که بتوانند داروها را با سرعتی ثابت در فاصله دوزها آزاد کرده و حاوی مقادیر کافی از دارو برای آزادسازی در فاصله دوز بوده و ارزش بیولوژیکی نسبی آنها در مقایسه با یک شکل محلول دارو بالا باشد (بزرگتر از ۸۰%) تا سالهای اخیر ، به منظور دستیابی به غلظت خونی و یا ثابت، بهره وری از انفوزیون وریدی که به روشهای دقیق کنترلی با استفاده از پمپ های مکانیکی انجام می گیرد ، بعنوان تنها راه به حساب می آمد. امروزه بسیاری از اشکال دارویی خوراکی ، چشمی ، داخل مهبلی و یا عضلانی وجود دارند که مواد خود را بصورت واکنش و درجه صفر و یا شبیه به صفر آزاد می نماید.

۶-۳-۲ خصوصیاتی که در تهیه شکل پیوسته رهش ،‌باید مورد توجه قرار گیرد.
خصوصایت ماده موثره
ماده مؤثر باید خصوصیات داشته باشد تا بتوانیم آزاد در فرآورده آهسته رهش بکار بریم یعنی بعضی داروها را اساساً می شود به نرم آهسته رهش در آورد و بعضی داروها را نمی توان آهسته رهش کرد که بعد که به طور فعال مفصل توضیح داده خواهد شد.
خصوصیات فیزیکوشیمیایی

خواص فیزیکوشیمیایی نظیر ، انحلال ، Pka ، پایداری ، تراکم پذیری دارد، روش آزاد سازی و انتخاب مواد جانبی مناسب ،‌انجام پذیری ، مکانیسم آزاد سازی دارد و ارزشیابی این آزادسازی از جمله موارد بررسی های In- vitor می باشد.
خواص فیزیکی – شیمیایی و بعضی از خواص بیولوژیکی داروها ممکن است سبب جلوگیری از تهیه آنها بصورت آهسته رهش شده و یا تهیه چنین شکلی را دچار مشکل نماید. بعضی از این خصوصیات در زیر آمده است:

اندازه دوز: اگر دوز خوراکی عادی یک فرآورده معادل ۵/۰ گرم و یا بیشتر باشد. این فرآورده نامزد مناسبی جهت تهیه شکل پیوسته رهش ، نیست، زیرا اضافه نمودن بخش رتاردکننده به دوز اولیه ، ممکن است حجمی را ایجاد نماید که قابل بلع نبوده و مورد قبول واقع نشود.
حلالیت در آب : حلالیت خیلی زیاد دارو در آب ، آنرا برای تهیه شکل پیوسته رهش ، نامناسب می نماید داروهای خیلی کم محلول را نیز به سختی می توان به صورت فرآورده آهسته رهش تهیه نمود. حداقل حلالیت مناسب ۱/۰ میلی گرم در میلی لیتر از آب بوده و داروهای با حلالیت بیشتر را به سختی می توان بصورت فرآورده هسته رهش تهیه نمود. حلالیت وابسته به پ هاش بخصوص محدوده پ هاش فیزیولوژیک به علت گوناگونی پ هاش بخش های مختلف گوارش ، مشکل دیگری را ایجاد می نماید. زیرا سرعت انحلال این داروها در طول لوله گوارش بر حسب پ هاش محیط ، متغیر خواهد بود.

ضریب توزیع
داروهایی که به میزان وسیع محلول در چربی یا به مقیاس بالا محلول در آب اند،‌و دارای ضریب توزیع بسیار بالا و یا پایین هستند و یا جریان بسیار کندی بداخل بافت ها داشته و یا به سرعت داخل بافت شده و در آنجا ، انباشته می گردند هر دو نوع ، از نظر سیستم های پیوسته رهش نامناسب اند.
پایداری دارو
از آنجاییکه اغلب اشکال پیوسته رهش ، به نحوی طراحی شده اند که محتوی خود را در طول لوله گوارش آزاد می نمایند ، داروهایی که در محیط روده ناپایدارند را به سختی می توان بصورت پیوسته رهش، فرموله نمود. جالب توجه اینکه قراردادن داروهای ناپایدار در شکل آهسته رهش ، اغلب تصویر فراهمی زیستی آنها را بهبود می بخشد.
خصوصیات بیولوژیکی
بعضی از خواص بیولوژیکی دارو که فرمولاسیون پیوسته رهش آنرا مشکل میسازد.
جذب :‌
داروهایی که به آهستگی جذب می شوند و یا سرعت جذب متغییر دارند ،‌نامزد مناسب برای تهیه اشکال پیوسته رهش ،‌محسوب نمی شوند. برای تهیه اشکال پیوسته رهش خوراکی ، کمترین ثابت سرعت جذب باید ۲۵/۰ در ساعت باشد ( با فرض اینکه، زمان انتقال دارو در لوله گوارش بین ۱۰ تا ۱۲ ساعت است ).
توزیع :
داروهای با حجم انتشار زیاد که در نتیجه در سرعت حذف ،‌دخالت می نماید نیز ،‌نامزد مناسبی برای تهیه شکل پیوسته رهش نیستند.
متابولیسم:
تهیه اشکال دارویی پیوسته رهش ، هنگامیکه متابولیزه شدن دارو وسیع باشد، به شرطی امکان پذیر است که ، سرعت متابولیسم خیلی زیاد نبوده و متابولیسم ، تحرکات لوله گوارش تغییر ننماید.
طول اثر:
نیمه عمر بیولوژیکی و در نتیجه طول زمان اثر دارو، نقش مهمی در مناسب نمـودن یک دارو برای تهیه شکل پیوسته رهش ، بازی می نماید زیرا داروهای با نیمه عمر بیولوژیکی بسیار کوتاه ، به میزان بیشتری مصرف می شوند که ، محدودیت اندازه دوز دارویی را مطرح می سازد. داروهای با نیمه عمر بیولوژیکی بالا ، خود بخود پیوسته رهش بوده و نامزد مناسب محسوب نمی شوند.

درمانی :
داروهای با دامنه درمانی باریک ، به علت نیاز به کنترل دقیق سطح خونی دارو‌، برای تهیه اشکال رهش ، مناسب محسوب نمی شوند.
مشخصاتی از دارو که آنرا برای انتخاب مدل پیوسته رهش مناسب می سازد:
انتخاب یک دارو برای تهیه شکل رتارد ،‌براساس خصوصیات فارماکولوژیک ،‌دارو سازی و درمانی آن قراردارد مهمترین خصوصیات لازم برای انتخاب یک دارو جهت تهیه شکل رتارد، بشرح زیر است:
۱- نیمه عمر بیولوژیکی مناسب (۸-۶ ساعت)
۲- دارا بودن شاخص درمانی مناسب
۳- جذب گوارشی کافی و کامل
۴- میزان دوز روزانه کم و کوچک
۵- اثر عبور اول کم از کبد
۶- منافع تجارتی

داروهایی با خصوصیات زیر برای تهیه شکل رتارد مناسب ،‌ نیستند.
۱- داروهای نیمه عمر بیولوژیکی بسیار کوتاه (کمتر از یک ساعت) مانند پنی سیلین G و فورزماید.
۲- داروهای با نیمه عمر بیولوژیکی طولانی نظیر دیازپام و فنی توئین.
۳- دوز درمانی بزرگ
۴- داروهای بسیار قوی و همچنین با شاخص درمانی خیلی باریک مثل دیگوکسین.
۵- داروهای با جذب ضعیف روده ای نظیر ریبوفلاوین و املاح آهن و همچنین داروهایی با حلالیت کم.
۶- هنگامیکه سطح خونی منعکس کننده فعالیت بیولوژیکی نباشد.
۷- اثر عبور اول آن از کبد زیاد باشد مانند، گلیسریل نیترات ( GTN)
۸- اثرات تجمعی (نظیر فنوباربیتال و دیگوکسین).

از آنجائیکه دارو در ضمن عبور از داخل روده به تدریج آزاد خواهد شد، باید در قسمت وسیعی از لوله گوارش ، جذب گردد. در غیر اینصورت شکل پیوسته رهش از نظر فراهمی زیستی بسیار ضعیف خواهد بود. هر گاه دارو اثر عبور اول کبدی زیاد داشته باشد،‌بکار بردن داروی آهسته رهش سبب کاهش فراهمی زیستی به علت کلیرانس شدید دارو و در حال غیر اشباع خواهد شد . (اگر قدرت اشباع کنندگی کبد را نیز بصورت شکل معمولی سریع الاثر آن داشته باشد).

در هر حال ، اگر کلیرانس کبدی با مصرف شکل سریع الاثر بحالت اشباع در نیاید، کاهش سرعت آزادسازی و جذب اثری در کاهش فراهمی عمومی نخواهد داشت. سیستم آهسته رهش با طراحی که دارند حاوی تعدادی تک دوز می باشند، بنابراین ، اندازه شکل دارویی دارای محدودیت خواهد بود. عملاً داروهای با دوز کمتر از ۸۰۰ میلی گرم را که قابل بلع باشد می توان بصورت آهسته رهش تهیه کرد همواره استنباط این است که غلظت دارو نشانگر اثر درمانی است که این موضوع همیشه صادق نیست. بنابراین ، قبل از تهیه یک شکل دارویی رتارد از ارتباط بین غلظت دارو و اثر درمانی باید اطلاع کافی بدست آورد.

۷-۳-۲ استراتژی طراحی
هنگامی که تصمیم گیری نهایی جهت طراحی شکل رتارد گرفته شده تعداد زیادی مسائل خارج بدنی و داخل بدنی باید در مراحل طراحی در نظر گرفته شود.
مطالعات تک دوزی و چند دوزی ،‌اثر غذا و زمان مصرف دارو و تخمین آزادسازی دارو، ‌ارتباط بین پدیده های داخل و خارج بدنی ، گوناگونی درون و برون فردی و اثرات روانی از جمله موارد in-vitro است که باید مورد توجه قرار گیرد. ضمناً از مقررات مربوط به تهیه این نوع دارو، باید آگاهی داشت.

طراحی داروهای خوراکی آهسته یا پیوسته رهش:
ویژگیهای خارج بدنی / داخل بدنی
موضوع این بحث ، توجه خاص به ارتباط مسایل خارج بدنی / داخل بدنی به یکدیگر و اهمیت آن در طراحی سیستم های داروسازی پیوسته رهش ، می باشد.
بنابراین تأکید این بخش بر مطالب و فرضیات شناخته شده در گذشته نبوده بلکه بیشتر بر تخمین سرعت آزادسازی مطلوب و هماهنگی خارج بدنی / داخل بدنی در طراحی سیستمهای پیوسته رهش قرار دارد.

فرضیه اساسی سیستم های آهسته رهش خوراکی بر حفظ حالت درمانی ثابت برای مدت ۱۲ تا ۲۴ ساعت قرار دارد . یک داروی رتارد اغلب حاوی مقادیر بیشتری ماده موثره بوده ولی در نوبت های تکراری کمتری تجویز می گردد. مثلاً اگر یک قرص ۲۵۰ میلی گرم در چهار نوبت تجویز گردد، به صورت قرص های ۵۰۰ میلی گرمی و یا یک گرمی تهیه خواهد شد، که بتوان آنرا در دو نوبت ۱۲ ساعته و یا یک نوبت ۲۴ ساعته تجویز کرد. تفکر نهایی چنین فرمولاسیونی بر این اساس است که داروی تهیه شده به طول کامل و به شکل قابل پیش بینی و به روش یکنواخت جذب گردد، همچنین در حالت ثابت نسبت حداکثر غلظت به حداقل آن بزرگتر و یا کوچکتر از نسبت این دو غلظت پس از تجویز داروی معمولی نباشد.
مزایای چنین سیستمی به شرح ذیل است:
۱- رژیم درمانی از نظر میزان دوز تجویز شده بسیار آسان می باشد.
۲- بیمار از آسایش بیشتری برای مصرف دارو برخوردار بوده و امکان فراموشی دوزهای تکراری ،‌کمتر وجود دارد.

۳- اثرات بهتر
۴- کاهش اثرات سمی
۵- افزایش زمان انحصار تولید فرآورده توسط یک سازنده
۶- گاهی کاهش هزینه تولید فرآورده به علت تهیه آن به صورت دوز بزرگتر و بنابراین از نظر بسته بندی و یا تعداد تولید در واحد زمان ارزان تر می شود، البته گاهی هم فرآورده به علت روش خاص تولید و هزینه های مربوط گرانتر می شود.
۷- یکنواختی غلظت درمانی دارو در خون (مشکل داروهای چند نوبتی) را از نظر تغییر منحنی خون ندارد در حالیکه غلظت درمانی یکنواخت برای بعضی بیماریها و یا داروها لازم نیست، لیکن در مورد اغلب بیمارها و دسته های دارویی وجود غلظت یکنواخت خونی اهمیت ویژه ای داشته و قطع ورود دارو یا کاهش آن ، سبب از بین بردن اثرات قبلی و بروز عوارض می گردد. از جمله این داروها می توان از آنتی هیستامین، آرام بخش ها ، مسکن ها ،‌ضد سرفه ها ، آنتی اسپاسمودیک ها و خیلی از داروهای دیگر نام برد.
۸- عدم نیاز به بیدار کردن بیمار در زمان خواب

۸-۳-۲ معایب داروهای پیوسته رهش خوراکی:
۱- عدم امکان تنظیم دوز درمانی برای بیماران در موارد خاص ، مثلاً در زمانی که نیاز به مصرف دارو برای هر شش ساعت یکبار وجود دارد . دوز هر ۱۲
ساعت یکبار را نمی توان جانشین آن نمود.

۲- در صورتیکه بعلت یک فرآورده آنتی هیستامینیک ،‌عوارضی نظیر گیجی یا منگی ایجاد شود، بر خلاف شرایط عادی ( که فواصل دوز مصرفی بصورت ۳ تا ۴ ساعت یکبار تنظیم شده است)، امکان قطع دارد به منظور کاهش عوارض وجود نخواهد داشت.
۳- ازدیاد دارو در بدن به علت تجمع دارو یا سریع آزاد شدن دارو.
۴- بزرگی اندازه فیزیکی شامل دارویی
۵- فراهمی زیستی ناکافی
۶- اختلاف در سطح غلظت خونی دارو
البته در صورتیکه یک سیستم با آزادسازی مناسب تهیه شود این نکات منفی را می توان حذف و یا به حداقل کاهش داد. در تهیه داروهای روتارد خوراکی باید فرضیه آزادسازی دو مدلی دارو در نظر گرفته شود. و بنابراین منحنی آزادسازی ، سرعت انحلال دارو و همچنین هماهنگی بین غلظت خونی و سرعت آزادسازی بررسی گردد. هدف نهایی ، مثلاً تهیه دارویی از دسته ضد تورم های غیر استروئیدی است که هر ۲۴ ساعت یک عدد میل شود.

همانطور که قبلاً بیان شد، داروهای خوراکی عادی که به سرعت مواد موثره خود را آزاد می نمایند، سریعاً جذب شده و غلظت خونی بالا می رود و در صورتیکه سرعت حذف دارو آهسته باشد ممکن است از میزان سمی بالاتر رود، در حالیکه اگر سرعت حذف سریع باشد،‌ممکن است هرگز غلظت درمانی مورد نظر ، ایجاد نگردد. همچنین تکـرار دوزها به منظور ایجاد اثر درمانی لازم بوده که همـواره با جهش و کـاهش های غلظت خونی و عدم آسایش بیمار مصرف کننده ، همراه می باشد. علاقه بر آزادسازی یکنواخت و آهسته داروهای خوراکی به خیلی سالهای پیش می باشد. این روش فرمولاسیون در اوایل دهه ۱۹۵۰ بصورت تهیه گرانولهای درشت دارویی ظاهر شد ولی پیشرفت زیادی در این زمینه به مدتی طولانی به علت عدم آگاهی از خواص پلیمرها و یا عدم امکان تهیه آنها ، روشهای آزمایش و بالاخره اطلاعات بیوفارماسی به وجود نیامد.

از چند سال گذشته مسأله رتارد کردن داروهای خوراکی حالت عملی و علمی واقعی پیدا کرده است و بر طبق گفته هیگوچی و همکاران «برای نزدیک شدن به طراحی سیستم های رتارد، گشودن سریع راههای کمی و کیفی بسیار مهم بوده، بطوریکه احساس می شود که در آستانه انقلابی در این زمینه هستیم».
و به نظر می رسد کلیه اقدامات در همین راستا به منظور جهش در مطالعات بیشتر در زمینه داروهای رتارد انجام می شود.

۹-۳-۲ شکل دارویی پیوسته رهش
بیشتر فرآورده های پیوسته رهش بصورت انواع زیر می باشد:
۱- تک واحدی (قرص های روکش دار ، کپسول ها و قرص های ماتریکسی )
۲- چند واحدی (گرانولها، ذرات گرد کوچک ، میکروکپسول ها)
۳- ماتریکس های بی اثر و غیر محلول
۴- ماتریکس های ژلی آب دوست یا هیدروفیل (زیست چسب ها) ، قابل سایش و یا غیر قابل سایش)
۵- رزین های تعویض کننده یون

انتخاب بین تک واحدی و یا چند واحدی ها براساس مدل آزادسازی مورد نظر قرار دارد مثلاً در فرآورده چند واحدی (پلت) تغییرات کارایی کمتر دیده می شود که این امر بخصوص در مورد داروهای دوره ای صادق است. از طرفی مدت توقف ذرات کوچکتر (کمتر از ۲ میلیمتر) نسبت به قرص ها ، در مقابل غذا در معده کمتر می باشد. بنابراین زمان انتقال داخل لوله گوارش از عوامل قابل توجه و مهم در انتخاب نوع شکل دارویی در ارتباط با تغییرات در آزادسازی دارو محسوب میشود. درتهیه فرآورده های رتارد به میزان وسیعی از پلیمرهای غیر محلول و آب دوست و مومهای غیر محلول استفاده می شود. موم کارنوبا موم زنبور عسل ،‌گلسیریل مونواستئارات،‌استئاریل الکل ، اسیداستئاریک پولی وینیل کلراید،‌اتیل سلولز،‌سلولز استات،جزء مواد غیرمحلول محسوب میشوند. استرهای سلولزی،‌کربوکسی وینیل پولیمر. اکریلیت ها و متاکریلیت ها جزء موادی هستند که در تهیه داروهای آهسته رهش بکار می روند. گروه زیادی از مواد و روشها در پوشاندن قرص ها ، کپسول ها ،‌گرانولها ، پلت ها و سایر اشکال دارویی، ‌بمنظور دگرگونی نحوه آزاد سازی مواد مؤثره آنهابکار میرود. اتیل سلولز، سلولزاستارت، پولی وینیل استات، سلولز استات فتالات و اکریلیتها نمونه هایی از مواد پوشانده محسوب می شوند.

۱۰-۳-۲ تکنولوژی ساخت داروی پیوسته رهش
۱-۱۰-۳-۲ روش های مختلف روکش دادن

روشهای بیشماری برای تهیه داروهای پیوسته رهش امروزه موجود می باشد. این سیستم ها در طی سالهای طولانی بوجود آمده است. از این سیستم ها از روش های نوین دارورسانی آهسته رهش پوستی و همچنین پمپ های کاشتنی و بالاخره داروهای آهسته رهش خوراکی به عمل آمده و تکنولوژی های ویژه ای را در این زمینه مطرح کرده است.
اشکال دارویی پیوسته رهش معمولاً به دو شکل جامد کپسول و قرص تهیه و ساخته می شود. استفاده از هر یک از دو شکل ذکر شده به سلیقه و انتخاب فرمولاتور و کارخانه سازنده بستگی دارد. روشهای گوناگونی برای تهیه اشکال دارویی پیوسته رهش خوراکی پیشنهاد شده است که از آن میان،‌کمپلکس های دارویی ، روکش دادن ذرات، پلت ها و بالاخره محاط کردن و تهیه قرصهای ماتریکسی را می توان نام برد که در این میان ما به بررسی پلت ها می پردازیم.

۲-۱۰-۳-۲ دیگ های روکش قدیمی و نوین
دیگ های مخصوص روکش ، در فرآیندهای داروسازی از قرن نوزدهم به بعد مورد بهره برداری ، قرار گرفته است. اولین پلت ها در سال ۱۹۵۶با استفاده از دیگ های روکش، تهیه گردید. دیگ های مخصوص روکش به دیگ های سنتی گلابی شکل و یا کروی، دیگ های دودهنه و دیگ های با جدارپر سوراخ تقسیم میگردد که در دیگ های جدید جریان هوا مناسبتر بوده و اختلاط در بستر دیگ نیز بهتر انجام می گیرد در دیگ های نوین ، به علت وجود دهانه و یا سوراخ در پشت و یا جدار دیگ، و همچنین وجود دیوارچه در درون آن ،‌از گردهای خشک کننده نمی توان استفاده کرد. طول مدت روکش دادن با دیگ های نوین بادیگ های سنتی همزمان می باشد. احتمال سایش سطح ذرات در دیگ های نوین بیش از دیگ های سنتی است.

اما دیگ های مخصوص روکش سنتی ، به دلایل متعدد به میزان قابل توجهی در تهیه پلت ها ، مورد استفاده قرار می گیرد یکی از دلایل ارزان تر بودن قیمت دیگ و قابلیت بهره وری برای روکش دادن قرص ها و ذرات و تهیه پلت ها است. دیگ های مخصوص روکش سنتی بشکل گلابی، کروی و شش گوش ساخته می شود و قطر آنها بین ۶ تا ۹۰ اینچ می باشد. شکل ،‌اندازه ، سرعت چرخش ، زاویه چرخش نسبت به افق و میزان ذرات ریخته شده در دیگ ، در کیفیت اختلاط دخالت کرده و به همین دلیل در فرآیند کار باید در نظر گرفته شود. حرکت پلت ها در داخل دیگ باید به نحوی طراحی شود که حداکثر اختلاط و ریزش در مرکز دیگ باشد. نقاطی خاموش در بخش جلو و عقب دیگ وجود دارد،‌که سبب تشکیل توده های بزرگ پیرامون دیگ می شود. دیگهای بیضی شکل بیش از انواع استوانه ای دارای نقاط خاموش اند. نکته جالب اینکه نقاط خاموش همواره در بخش دهانه جلوی دیگ ، مشاهده می گردد . کاهش زاویه چرخش نسبت به به افق از ۴۵ درجه به ۲۵ درجه ، سبب کاهش نقاط خاموش می شود. از آنجاییکه سطوح داخلی دیگ صاف است، ذرات کروی تمایل به لغزش دارند. به منظور افزایش میزان اختلاط جدار داخلی دیگ را می توان با پاشیدن محلول روکش و سپس افزایش گردهای بی اثر ، زبر نمود. دیوارچه ها نیز به اختلاط بهتر کمک می نماید. دیگ های سنتی از طریق دهانه جلوی دیگ به سیستم های هوای داغ (جهت خشک کردن ذرات مرطوب) و هواکش (جهت تخلیه هوا، گرد و غبار، بخارات و گازهای تصفیه شده)، ارتباط دارد.